El Dengue
Prof. María G. Guzmán
Introducción.
Desde finales del siglo pasado, el mundo ha
enfrentado el resurgimiento y surgimiento de muchas enfermedades infecciosas
siendo el Dengue una de las de mayor importancia en términos de morbilidad y
mortalidad. Esta enfermedad fue descrita desde 1779-1780 sin embargo existen
evidencias de que una enfermedad similar ocurrió en otros continentes.
La Fiebre del Dengue (FD) y su forma severa, la Fiebre
Hemorrágica del Dengue/Síndrome de Choque del Dengue (FHD/SCD) constituyen en
la actualidad la principal enfermedad viral transmitida por artrópodos en
términos de mortalidad y morbilidad. En las últimas décadas hemos asistido al
incremento en el número de casos y epidemias de dengue y dengue hemorrágico en
el mundo y principalmente en la región de las Américas.
Concepto.
El dengue es una enfermedad infecciosa
causada por cualquiera de los 4 serotipos del Complejo Dengue, que se
trasmite al hombre a través de la picada de un
mosquito
del género Aedes, dando lugar a la
infección. El espectro de la
enfermedad varía desde una infección inaparente, una enfermedad ligera hasta la
forma severa y a menudo fatal, la FHD/SCD.
El
agente.
Cuatro virus, los serotipos dengue 1, 2, 3 y
4 (Den1-4), clasificados en un complejo antigénico del género flavivirus de la
familia flaviviridae son los agentes etiológicos de esta enfermedad. Estos
agentes esféricos, de 40-50nm de diámetro tienen una envoltura lipídica y su
genoma de aproximadamente 11kb está constituido por una cadena simple de ARN
de polaridad positiva el cual codifica
para tres proteínas estructurales (cápside, C, membrana, M, y envoltura, E) y para 7 proteínas no estructurales
(NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5).
Las principales propiedades biológicas del
virus están localizadas en la proteína de envoltura E incluyendo el enlace al
receptor, hemaglutinación de los eritrocitos, inducción de anticuerpos
neutralizantes y de inmunidad protectora.
Modo de transmisión.
El dengue se transmite al hombre a través de
la picada del mosquito Aedes aegypti. Después de un período de
incubación extrínseca durante el cual el mosquito queda infestado de por vida,
es capaz de transmitir la infección a otro individuo susceptible.
Aedes aegypti es
el principal vector de la enfermedad. Este mosquito marcadamente antropofílico,
sigue al hombre en sus actividades. La hembra del mosquito, puede vivir hasta
30 días, período durante el cual
realizará 10 ciclos gonadotróficos y podrá picar a decenas de personas y poner
cientos de huevos con la capacidad de transmitir el dengue. Los huevos del
mosquitos son extremadamente resistentes a la desecación y sus larvas, se
desarrollan en agua limpia.
Aedes albpictus,
otro de los vectores de dengue, es también antropofílico, aunque puede
alimentarse de aves y mamíferos. Este mosquito explota ambientes rurales y
urbanos y aunque relacionado a epidemias de dengue en el Sudeste asiático,
hasta el momento no se ha invocado como vector transmisor de esta enfermedad en
la región de las Américas.
Situación mundial.
La FD y la FHD/SCD constituyen problemas
crecientes de salud en el mundo tropical y subtropical. En los últimos años se
ha observado la expansión geográfica de la enfermedad, el incremento de
epidemias y países afectados, el incremento en la hiperendemicidad y la
emergencia del cuadro severo de la enfermedad, la FHD/SCD.
El dengue se ha reconocido en mas de 100
países y 2.5 billones de personas viven en áreas donde la enfermedad es
endémica. Se estima que anualmente se producen entre 50-100 millones de casos
de FD y varios miles de casos de FHD/SCD. La enfermedad es endémica en las
Américas, Sudeste Asiático, Pacífico Occidental y Africa. Cuando se analiza la
distribución mundial de los serotipos del virus, se observa el incremento en la
co-circulación de varios serotipos virales en los últimos años. Hoy
prácticamente todas las regiones tropicales del mundo reportan la ciruclación
de los cuatro serotipos del virus.
Aproximadamente entre 250,000 a 500,000 casos
de FHD se notifican anualmente aunque la verdadera incidencia de la enfermedad
no se conoce. En 1998, 1.2 millones de casos de dengue y FHD fueron reportados
oficialmente a la OMS incluyendo 3442 fallecidos. La tasa de mortalidad varia
de 0.5% a 3.5% en los países del sudeste asiático.
La región de las Américas ejemplifica la
emergencia de esta enfermedad observandose un incremento del reporte de casos y
epidemias de FD y de FHD y la circulación de los cuatro serotipos en un elevado
número de países en las últimas décadas. Particularmente en el año 2002, se
reportaron por primera vez mas de un millón de casos de dengue con mas de
14,000 casos de FHD. Se considera que esta región está siguiendo los pasos de
lo ocurrido en el Sudeste asiático en la década de los años 50 cuando se
reconoció por primera vez la forma severa de la enfermedad, el dengue
hemorrágico. Actualmente sólo Cuba, Chile, Uruguay y Gran Caimán estan libres
de dengue.
Particularmente en el caso de nuestro país,
se han producido 5 epidemias. La primera en 1977, se caracterizó por el cuadro
de FD con mas de 500,000 reportes. Posteriormente, en 1981, se produce la
primera epidemia de FHD en esta región, con mas de 400,000 casos, 10,000 casos
de FHD y 158 fallecidos, de ellos 101 niños. Esta epidemia estuvo causada por
el dengue 2 y la anterior por el virus dengue 1. Después de 16 años sin
circulación viral, en 1997 se produce un brote de 3012 casos en el municipio de
Santiago de Cuba reportandose en ese momento 205 casos de FHD, todos adultos.
Esta epidemia se elimina y en el 2000 se reporta un pequeño brote en Ciudad
Habana con 138 casos (todos de FD) causado por los serotipos 3 y 4. Este brote
es rapidamente eliminado y en junio del 2001 hasta febrero del 2002 se reporta
un brote causado por el virus dengue 3 que produjo 14443 casos de ellos, 12889
en Ciudad Habana. En este brote se reportaron 81 enfermos de FHD/SCD todos en
adultos. Esta epidemia fue controlada y desde ese momento Cuba no reporta
circulación de estos virus.
Un aspecto de gran importancia en las
epidemias de dengue es el impacto económico de las mismas. En el caso
particular de nuestro país, los estudios realizados han demostrado que la
epidemia de 1981 costó en términos económicos 103 millones de dólares y la de
Santiago de Cuba 10 millones de dólares
Factores
de emergencia de la enfermedad
El incremento en la densidad y distribución
geográfica del vector y en la transmisión del agente son los factores
directamente responsables de la emergencia y re-emergencia de la entidad. El
primero está muy influenciado por los cambios demográficos globales y la
urbanización no planificada que resulta en condiciones de vivienda por debajo
del standard de vida con un suministro inadecuado de agua y de los sistemas de
manejo de residuales. El deterioro de los sistemas de salud y de los programas
de control del vector en la mayoría de los países endémicos influye
negativamente en la situación epidemiológica de esta enfermedad.
La región de las Américas es posiblemente el
mejor ejemplo de esta situación, a finales de los años 40 se desarrolló la
campaña de erradicación de Aedes aegypti y casi el 70% lograron la erradicación. En los
años 60 y 70 países de centro-america y sudamerica comenzaron a reinfestarse.
Hoy, solo unos pocos países están libres del vector.
El incremento en los viajes aéreos permite el
movimiento de los serotipos virales, cepas y genotipos de una región a otra.
Individuos en fase virémica son capaces de introducir un nuevo virus en una
población susceptible. Un ejemplo de esta situación ocurrió en la región de las
Américas cuando en 1994 se detectó la reintroducción del virus dengue 3 después
de 17 años de ausencia.
En general los factores que favorecen el
contacto entre el vector y el hombre iunfluyen en el incremento en la
transmisión del dengue. Otros factores como los cambios climáticos y la
evolución viral también pueden influir.
Los factores macrodeterminantes de la
transmisión del dengue se clasifican en ambientales (latitud, humedad relativa,
temperatura, otros), sociales (densidad de población, características de las
viviendas, abastecimiento de agua, entre otros) y estado socioeconómico de la
población. Entre los factores microdeterminantes se destacan los dependientes
del individuo, del agente y los relativos al vector (densidad de hembras
adultas, frecuencia de alimentación, abundancia del vector etc).
En general la transmisión de dengue es un
fenómeno complejo donde los factores mencionados anteriormente están
involucrados sin embargo las condiciones de vida y particularmente la pobreza y
las inequidades sociales constituyen un fondo común
Cuadro clínico
La mayoría de las infecciones de dengue son
asintomáticas o muy ligeras caracterizadas por fiebre indiferenciada con o sin
rash principalmente en niños e infantes. Los niños mayorcitos y los adultos
pueden desarrollar una enfermedad febril ligera o el cuadro típico de la FD
caracterizada por fiebre elevada, cefalea severa, mialgia, artralgia, dolor
retrorbital y rash maculopapular. Algunos pacientes muestran petequias,
equímosis o una prueba del torniquete positiva. En algunos casos puede
observarse trombocitopenia.
La extravasación de líquidos es el hecho
patofisiológico principal de la FHD/SCD y lo diferencia de la FD. Se
caracteriza por fiebre elevada, sangramientos, trombocitopenia de menos de
100,000 plaquetas/ml y hemoconcentración (incremento del hematocrito en mas del
20%). Después de 3-4 días de comienzo de la fiebre pueden observarse petequias,
equímosis, epistaxis, hemorragia gingival y gastrointestinal. Son comunes la efusión
pleural, ascitis e hiponatremia. Algunos pacientes evolucionan al fallo
circulatorio (choque por dengue) presentando pulso débil y rápido,
estrechamiento de la presión del pulso o hipotensión, piel fría y sudorosa y
estado mental alterado. La enfermedad se
clasifica en cuatro grados de severidad, siendo los grados I y II los mas
ligeros y los grados III y IV los severos, estos últimos caracterizados por la
presencia de choque.
Aunque no hay un tratamiento antiviral
específico, los pacientes usualmente se recuperan después de una terapeutica de
soporte temprana con fluidos y
electrolitos.
Por qué el Dengue Hemorrágico?
Dos hipótesis principales han sido planteadas
para explicar el desarrollo del dengue hemorrágico. La primera plantea que el
DH se observa en individuos que sufren una segunda infección por otro serotipo
del virus dengue y la segunda plantea que el DH se asocia a cepas virales de
mayor virulencia.
Los primeros estudios realizados en Tailandia
en los años 60 demostraron la asociación epidemiológica del DH con el
desarrollo de una segunda infección. Hoy se reconoce que el dengue hemorrágico
ocurre como consecuencia de un mecanismo complejo donde el virus, el hombre y
su respuesta inmune interactúan par dar la enfermedad severa en un 2-4% de los
individuos con una infección secundaria.
Los estudios realizados en Cuba durante las
epidemias de 1981, 1997 y 2001-02 demuestran la asociación del DH con la
infección secundaria.
Investigadores cubanos plantearon desde el
año 1987, una nueva hipótesis para explicar el desarrollo del DH. Esta
hipótesis integra factores dependientes del individuo, el virus, y factores
epidemiológicos los que determinan que se produzca una epidemia de FHD
La elevada densidad del vector, una elevada
circulación viral y una población susceptible a riesgo de desarrollar una
infección secundaria son factores necesarios para que se produzca un elevado
número de casos de FHD. En general los factores epidemiológicos y virales son
los determinantes para que se produzca una epidemia. Los factores individuales
como sexo, edad, raza, enfermedades crónicas son factores predisponentes que
hacen que la enfermedad sea mas frecuente en un grupo racial o a determinada
edad. Sin embargo la existencia de anticuerpos de una primera infección es el
factor de riesgo individual principal para el desarrollo de la forma severa de
la enfermedad.
Los factores individuales determinan que la
enfermedad se produzca en un determinado individuo en una población en
específico. La presencia o ausencia de estos factores individuales en el
contexto de los factores epidemiológicos y virales determinan que no todas las
personas con una infección secundaria presentan el cuadro severo de la
enfermedad.
Se plantea que el nivel de anticuerpos
determina que se produzca un mayor o menor número de células infectadas durante
una infección. Los epitopes presentes en la proteína de la envoltura son
capaces de inducir la formación de anticuerpos homologos y heterologos
neutralizantes. Los individuos infectados con un serotipo mantienen inmunidad
protectora de larga duración frente al mismo serotipo pero la inmunidad
heterologa es de corta duración. Se especula que los anticuerpos neutralizantes
modulan la severidad de la infección. Durante la infección secundaria, la presencia
de pequeñas cantidades de anticuerpos neutralizantes heterotípicos puede
prevenir la enfermedad severa, por el contrario cuando los anticuerpos
neutralizantes no estan presentes, los anticuerpos heterotípicos forman
inmunocomplejos virus-anticuerpos los cuales infectan las células mononuclares
fagocíticas con una eficiencia incrementada trayendo como consecuencia un mayor
número de células infectadas y una mayor cantidad de virus. Este fenómeno se ha
llamado amplificación dependiente de anticuerpos (ADE). Los viriones del virus
y las inmunoglobulinas IgG al virus dengue forman complejos virus-anticuerpos
que se enlazan al receptor Fc de las celulas portadoras de Fc a través del
fragmento Fg de la inmunoglobulina facilitando la entrada del virus a la
células y aumentando la infección celular.
Los niños tienen un mayor riesgo de
desarrollar el DH que los adultos lo que ha sido reportado principalmente en el
Sudeste asiático y Pacífico occidental. Estos estudios demostraron que la edad
para el desarrollo de la FHD era bimodal con dos picos de severidad, a los 7
meses de edad y en las edades de 3-5 años. La FHD/SCD ocurre en niños menores
de un año con anticuerpos a dengue transmitidos por via placentaria quienes se
infectan posteriormente con el virus. En general, los niños menores de un año
desarrollan el DH en el curso de una infección primaria. Estos niños son hijos
de madres inmunes a dengue. Por otra parte, los niños de 3-5 años desarrollan
DH en el curso de una infección seucndaria.
Aparentemente, no existe un límite en la
sensibilización para el desarrollo de la FHD depués de la infección primaria.
Las epidemias cubanas de 1997 y 2001 causadas por los virus dengue 2 y dengue 3
demuestran claramente que el dengue hemorrágico puede ocurrir después de mas de
20 años de la infección primaria.
Ademas de la infección secundaria, las
enfermedades crónicas como asma bronquial y diabetes se han sugerido como
factores de riesgo de DH. Finalmente los blancos tienen un mayor riesgo de
desarrollo de DH que los negros.
Los anticuerpos neutralizantes son factores
claves en el desarrollo de la forma severa de la enfermedad, no obstante la
respuesta inmune celular parece también jugar un papel importante. Se ha
demostrado que después de una infección por dengue se producen linfocitos T de
memoria serotipo-específico y serotipo-cruzado y se hipotetiza que durante una
infección secundaria, se produce una activación de células T en su interacción
con los monocitos infectados. Observaciones recientes indican una activación
masiva de las células T en el curso del dengue hemorrágico, fenómeno que
pudiera explicar total o parcialmente el mecanismo de permeabilidad vascular
debido a la liberación de citoquinas y mediadores químicos por la lisis de las
células infectadas. Varios autores han
planteado que la transición de una respuesta TH1 a TH2 caracteriza la forma
severa de la enfermedad.
Probablemente existen varios mecanismos para
que se produzca la liberación de moleculas vasoactivas que traen como
consecuencia el incremento en la permeabilidad vascular. Los virus dengue
posiblemente a traves de un mecanismo indirecto mas que directo podrian mediar
la activacion del endotelio vascular.Los monocitos infectados por virus dengue
en condiciones de ADE generan factores solubles que pueden activar las células
endoteliales a través de la expresión de moléculas de adhesión como VCAM-1y
ICAM-1. A su vez, niveles elevados de TNF α
(inducido por los monocitos infectados y la activación de las células T o
ambos) pudieran ser responsables en parte del daño vascular transitorio. Aún mas, el TNF α es
un inductor potente de IL-6 que puede estar relacionado a la hemorragia y al
choque. El papel del TNFα en la patogenesis de la enfermedad es
crítico y probablemente inicia una serie de procesos que llevan al incremento
de la permeabilidad vascular y la hemorragia. Otros autores han demostrado
mediante estudios in vitro que las células de la línea mastocito/basófilos son
permisivas a la replicación del virus dengue con la producción de partículas
virales y citoquinas vasoactivas. Aún mas, se ha demostrado que los complejos
antigeno-anticuerpos son mucho mas potentes que el virus sólo para inducir la
activación de estas células. Finalmente
también se ha demostrado la liberación de IL-6 y IL-1β,
citoquinas capaces de activar las células endoteliales modulando la expresión
de las moléculas de adhesión y alterando la morfología de las células
endoteliales.
La activación del complemento como resultado
de inmunocomplejos (virus-anticuerpo) o por la activación inmune y producción
de citoquinas puede también estar involucrada en el mecanismo de permeabilidad
vascular.
La hemorragia pue3de deberse a varios
factores como vasculopatía, trombocitopenia, disfunción de las plaquetas y
deficiencia del complejo de protombina. No obstante no se conocen bien los
mecanismos que conducen a la misma. Se ha demostrado la presencia de
anticuerpos al virus dengue potencialmente cros-reactivos con el plasminogeno.
El incremento en la destrucción o disminución en la producción de las plaquetas
puede resultar en la trombocitopenia. Se han detectado complejos
virus-anticuerpos en la superficie plaquetaria en pacientes con DH sugiriendo
un rol inmune en la destrucción de las plaquetas. La liberación de elevados niveles de PAF por
monocitos infectados mediante el mecanismos de ADE pudieran explicar la
hemorragia teniendo en cuenta que el PAF induce el consumo de plaquetas y
aumenta la adhesión de las células endoteliales conduciendo a la
trombocitopenia. El incremento del enlace de las plaquetas a las céluLAS
endoteliales infectadas por el virus dengue se ha sugerido también como un
mecanismo responsable de la trombocitopenia. Recientemente se ha demostrado la
presencia de anticuerpos IgM en el suero de pacientes de DH que son
cross-reactivos con las plaquetas. Estos autoanticuerpos fueron capaces de
llevar a la lisis plaquetaria y pudieran estar involucrados en la patogenesis
de la enfermedad.
No se conoce exactamente cuales factores
dependientes del individuo o del virus determinan que un individuo desarrolle o
no la forma severa de la enfermedad.
Estudios mediante secuenciación nucleotídica
han demostrado que existen mutaciones de importancia para la atenuación viral.
Se ha demostrado la existencia de varios genotipos del virus dengue 2 de los
cuales el genotipo asiático se ha asociado a la forma severa de la
enfermedad mientras que el genotipo
americano no.
Una relación similar para los genotipos del
virus dengue 3 está siendo observada. El significado de la variación genética
de los genotipos virales pudiera ser responsable de diferencias en las
interacciones del virus con los macrófagos y sugerir que ciertas cepas son mas
virulentas que otras. Está por determinar las implicaciones que los cambios
genéticos tienen sobre el desarrollo de las epidemias y de la severidad de la
enfermedad aunque hay evidencias de que los bajos niveles de viremia se asocian
a una infección moderada por virus dengue.
Además
de la cepa y el serotipo viral como factores de interés que determinan la
magnitud y severidad de una epidemia, la secuencia de infección es tambien de
importancia. Aún cuando los 4 serotipos virales son capaces de inducir el
desarrollo de la FHD , los tipos 2 y 3 son los que frecuentemente se asocian al
DH. Por otra parte la secuencia de infección, dengue 1 seguida de dengue 2 se
ha asociado a epidemias de FHD.
Finalmente, la posibilidad de que se produzcan mutantes de escape es
otro factor que añade una mayor complejidad al fenómeno. Se ha propuesto que
los virus dengue que escapan a la neutralización heterotípica están libres y
pueden interactuar con los anticuerpos amplificadores presentes en un nuevo
hospedero inmune. Este hecho pudiera explicar el incremento en sveridad
observado en el transcurso de varias epidemias de dengue.
Un aspecto de gran importancia es la célula
donde el virus se replica. Las células de la línea monocito/macrófagos se
consideran las células dianas de la infección. El antígeno viral se ha
detectado en las células de Kuffer, macrófagos alveolares, fagocitos
monocucleares, monocitos circulantes
etc. Los virus dengue se han aislado o detectado en diferentes organos como
nódulos linfoides, hígado, bazo, riñones, cerebro. Tanto las células efectoras inmunes como
monocitos, linfocitos T y las no inmunes como hepatocitos, células endoteliales
y celulas en el cerebro han sido reportadas como hospederas potenciales. Las
células de Langerhans y las dendríticas pudieran ser dianas para la replicación
del dengue y jugar un papel de gran importancia en la patogenia de la infección
a través de un incremento en la producción de virus y la activación celular.
Diagnóstico de laboratorio
Una
vez que un individuo es infectado, se produce un periodo de incubación
intrínseca de aproximadamente 7-10 días. El virus está presente en la sangre
dos-tres días antes del comienzo de la
fiebre hasta 5-6 días después. En este periodo, puede realizarse el aislamiento
viral utilizando cultivos celulares de células de mosquito Aedes albopictus
(C636) o Aedes pseudoscutellaris (AP61) los cuales se inoculan con el
suero del paciente. La técnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando
anticuerpos monoclonales específicos de serotipo permiten la identificación del
serotipo. La técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permite la
detección del genoma viral y su identificación en serotipos utilizando tanto
suero, tejidos, larvas o mosquitos adultos.
Para el diagnóstico serológico se emplean
principalmente los métodos inmunoenzimáticos que permiten la detección de anticuerpos
IgM indicativos de infección reciente o niveles elevados de inmunoglobulinas
totales sugestivos de una infección reciente o seroconversión o incremento en 4
veces o mas del título de anticuerpos cuando se emplean muestras pareadas.
Control
del dengue.
El control de la enfermedad depende del
control del vector debido a que no existe en la actualidad una vacuna
disponible. Una vacuna debe brindar inmunidad protectora de larga duración
frente a los cuatro serotipos del virus para evitar el fenómeno de ADA. La
ausencia de un modelo animal, el pobre conocimiento de la patogenia de la
enfermedad y el escaso financiamiento para las investigaciones son factores que
han influido negativamente en el desarrollo de una vacuna para dengue.
Actualmente se cuenta con varios candidatos vacunales en diferentes fases de
evaluación
Estas incluyen
vacunas atenuadas por via convencional, vacunas quiméricas, vacunas ADN y
recombinantes. No obstante todavía existen varios aspectos que requieren de
mayor investigación. Una vacuna para dengue debe inducir una inmunidad
protectora a los cuatro serotipos del virus de larga duración con el objetivo
de evitar el fenómeno de ADE aún después de años de la infección primaria.
Los primeros estudios realizados en humanos
(niños y adultos) con la vacuna atenuada tetravalente sugieren que es segura e
inmunogénica.
Hasta tanto se cuente con una vacuna segura,
el control del vector será la única manera de disminuir la transmisión del
dengue. El control de la transmisión del dengue es mas difícil hoy que con
anterioridad cuando se consideran los factores de emergencia y re-emergencia
del dengue. La pobreza, crecimiento de la poblacion, la urbanización no
planificada, las migraciones y los viajes aéreos han alcanzado niveles nunca
antes observados.
Los principios fundamentales para el control
del vector y del dengue son la voluntad política (financiamiento, recursos
humanos), mejoramiento de la infraestructura de salud y de los programas de
control del vector, la coordinación intersectorial, la activa participación de
la comunidad entre otros. Los ministerios de salud deben dirigir el control y
establecer la vigilancia epidemiológica y entomologica así como las campa`nas
para la educación de la comunidad. Es fundamental que la comunidad reconozca su
responsabilidad en el control del dengue y al mismo tiempo lograr un cambio de
conducta.
La vigilancia integrada (vigilancia
ambiental, vectorial, clínico epidemiológica con soporte de laboratorio) unido
a una estrategia de control del vector donde la participación de la comunidad y
la participación intersectorial son cruciales es la estrategia actual propuesta
por las principales organizaciones internacionales para el control efectivo del
dengue. La voluntad política es fundamental en esta estrategia.
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